PNC-27

Что такое PNC-27?

PNC-27 — это синтетически созданный пептид, разработанный специально для нацеливания и уничтожения раковых клеток. Он является членом набора исследуемых белков PNC, разработанных для прикрепления к деформированным (раковым) клеткам и их гибели посредством некроза клеток, при этом нормальные, здоровые клетки остаются нетронутыми и неповрежденными.

Пептид PNC-27 содержит домен связывания HDM-2, соответствующий остаткам 12-26 p53, и трансмембранный проникающий домен. Было обнаружено, что это позволяет пептиду связываться с раковыми клетками и убивать их посредством мембранолиза или разрушения клеточной мембраны.

Исследования и изучение на животных показали, что пептид PNC-27 обладает высокой эффективностью в избирательном воздействии на широкий спектр конкретных форм рака, включая рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лейкемию, меланому и другие линии рака.

Структура пептида PNC-27

Молекулярная формула : C188H293N53O44S
Молярная масса : 4031,7

Как работает пептид PNC-27

Белки PNC были впервые теоретически обоснованы и созданы в 2000 году докторами Мэтью Пинкусом и Джозефом Михлом в медицинском центре SUNY Downstate в Нью-Йорке. Хотя изначально они предназначались для борьбы с ВИЧ, PNC-27 продемонстрировал замечательную способность связываться с раковыми клетками, заставляя их умирать, оставляя здоровые клетки неповрежденными.

Раковый пептид PNC-27 — это нетоксичное соединение, которое вызывает гибель только раковых клеток, оставляя все остальные здоровые клетки нетронутыми. Он способен делать это, прикрепляясь к мембранам отдельных раковых клеток, создавая отверстия в этих мембранах. В результате отверстий происходит быстрая имплозия, приводящая к быстрой гибели клеток из-за разницы осмотического давления внутри и снаружи опухолевых клеток.

PNC-27 достигает этого благодаря своей способности связываться с белком HDM-2. Раковые клетки имеют HDM-2 в своих клеточных мембранах. Когда вводится пептид PNC-27, он немедленно перемещается к HDM-2, расположенному в мембранах раковых клеток. Связываясь с ними, он создает поры или отверстия в клеточной мембране, вызывая «мембранолиз» или гибель клеточной мембраны. Это, в свою очередь, приводит к разрушению раковой клетки.

Клинические исследования пептида PNC-27

В статье, опубликованной Американской ассоциацией по исследованию рака в 2010 году, доктора Эхсан Сарафраз-Язди и др. подробно раскрыли, как раковый пептид PNC-27 оказывал свое действие и что его новый механизм действия означает для области исследования рака.[5] Авторы статьи сообщили, что механизм действия пептида обусловлен образованием олигомерных пор в плазматической мембране опухолевых клеток. В то же время олигомерные поры не образуются в нетрансформированных или неопухолевых клетках. Кроме того, они отметили, что было показано, что MDM2 как молекула-мишень приводит к селективности PNC-27 по отношению к раковым клеткам из-за его неправильной локализации на плазматических мембранах раковых клеток.[5]

Исследователи пришли к выводу, что эти результаты описывают уникальную локализацию вариантов MDM2 в плазматических мембранах раковых клеток.[5] Кроме того, они заявили, что эти знания могут указывать на большие перспективы пептида PNC-27 как будущего противоракового препарата, ожидающего клинических испытаний.[5]

Исследовательский пептид PNC-27 даже стал предметом увлекательного выступления на конференции Ted Talk. Его можно увидеть в исполнении доктора Сарафраз-Язди, доцента отделения гинекологической онкологии в Государственном университете Нью-Йорка (SUNY).

Обзоры пептида PNC-27

При введении пептида PNC-27 в исследованиях на животных были отмечены определенные аспекты успешных результатов. Исследователи отметили субъективное снижение уровня боли в среднем за неделю. К отметке в 3 недели у животных-субъектов часто проявляются симптомы, похожие на грипп, что является вероятным показателем того, что иммунная система субъектов реагирует на гибель раковых клеток.

На 6 неделе уровень лактатдегидрогеназы и билирубина обычно повышается. Значительный распад опухоли при успешных результатах исследований часто наблюдается на отметке около 10 недели. В это время отмечается, что опухоли становятся мягче и более податливыми.

В это время можно заметить некоторое увеличение размера самой опухоли. Однако это часто происходит из-за воспаления из-за реакции иммунной системы. К концу 3 месяцев исследователи часто замечают, что у подопытных животных повышается уровень энергии и уменьшаются симптомы, связанные с раком.

Побочные эффекты PNC-27 в исследованиях

Побочные эффекты PNC-27 наблюдались в исследованиях на животных. Они включали воспаление кожи и носа, слезотечение, сухость кожи, высокое кровяное давление, головную боль, боль в спине, носовое кровотечение, ректальное кровотечение, изменение вкуса и слишком много белка в моче.

Клинические испытания PNC-27

В исследовании 2009 года ученые обнаружили, что ранее установленная трехмерная структура остатков p53 PNC-27 напрямую накладывается на структуру тех же остатков, связанных с HDM-2.[1] Это привело исследователей к выводу, что PNC-27 может воздействовать на HDM-2 в мембранах раковых клеток.

Примечательно, что раковые клетки имеют значительные уровни HDM-2 в своих мембранах, в то время как нетрансформированные или нераковые клетки не имеют значительных уровней HDM-2. Это позволяет пептиду PNC-27 избирательно воздействовать на раковые клетки, оставляя неповрежденными здоровые окружающие ткани.[1]

В ходе дальнейших экспериментов было обнаружено, что при имплантации нетрансформированных клеток, не восприимчивых к PNC-27, с HDM-2, содержащим сигнал локализации мембраны, эти клетки затем становились восприимчивыми к PNC-27. В результате это стало еще одним доказательством того, что пептид PNC-27 способен избирательно воздействовать на HDM-2 в мембранах раковых клеток и разрушать их посредством мембранолиза, при этом оставляя здоровые клетки невредимыми.[1]

Кроме того, в исследовании 2010 года, опубликованном в журнале Cancer Chemotherapy and Pharmacology, исследователи определили, что PNC-27 оказывает свое разрушающее действие на раковые клетки как целый пептид, а не как его фрагменты.[2] Зная, что пептид образует трансмембранные поры в мембране раковой клетки, исследователи решили определить, были ли эти поры созданы частями пептида (фрагментами) или самим целым пептидом.

В ходе эксперимента было показано, что это действительно весь пептид, который оказывает свое действие в клеточной мембране раковых клеток.[2] Кроме того, было замечено, что другие нетрансформированные или нераковые клетки вокруг раковых клеток «остались жизнеспособными».[2] Из результатов эксперимента исследователи почерпнули, что раковый пептид PNC-27 нацелен на определенные маркеры в мембранах раковых клеток. Кроме того, посредством этого механизма действия увеличивается продолжительность жизни PNC-27.[2]

Пептид PNC-27 уничтожает раковые клетки

В исследовании 2006 года, опубликованном в International Journal of Cancer, исследователи обнаружили, что PNC-28, предшественник пептида PNC-27, очень похожего по своей структуре и эффектам, способен избирательно ингибировать рост клеток рака поджелудочной железы in vivo.[4] Наблюдатели исследования отметили, что пептид вызывал некроз, но не апоптоз, в различных линиях опухолевых клеток, включая трансформированную ras линию клеток ацинарной карциномы поджелудочной железы крысы, известную как BMRPA1.[4] Кроме того, пептид не оказывал никакого эффекта на нетрансформированные (нормальные) клетки. В результате исследователи решили определить, может ли убивающий рак пептид блокировать рост клеток рака поджелудочной железы in vivo.

Удивительно, но исследователи заметили, что когда вводился пептид, убивающий рак, он вызывал полную блокаду роста любой опухоли в течение 2-недельного периода введения и 2 недель после лечения. За этим следовал слабый рост опухоли, который выходил на плато при малых размерах опухоли по сравнению с ростом опухоли в присутствии контрольного пептида.[4]

Кроме того, когда убивающий рак пептид PNC-27 вводился после того, как рост опухоли произошел в отдаленном от опухоли месте, наблюдалось уменьшение размера опухоли, за которым следовало медленное увеличение роста опухоли, которое было «значительно медленнее, чем рост в присутствии контрольного пептида»[4]. Следовательно, исследователи пришли к выводу, что убивающий рак пептид может быть эффективным в лечении рака, особенно если его вводить непосредственно в саму опухоль[4].

Исследования противоракового пептида PNC-27

В более позднем исследовании, проведенном в 2014 году и опубликованном в Annals of Clinical & Laboratory Science, исследователи пришли к выводу, что «противораковый пептид PNC-27 вызывает некроз опухолевых клеток слабодифференцированной нетвердой клеточной линии лейкемии млекопитающих, который зависит от экспрессии HDM-2 в плазматической мембране этих клеток». [3]

По сути, исследователи основывались на знаниях, полученных в ходе более ранних экспериментов, что пептид PNC-27 способен уничтожать клетки опухолей твердых тканей, связываясь с белками HDM-2 в их клеточных мембранах, эффект, не зависящий от активности p53 в этих клетках. Ученые стремились определить, будет ли пептид PNC-27 столь же эффективен против клеток опухолей нетвердых тканей.

Этот эксперимент должен был определить, действительно ли такие нетвердые опухолевые клетки тканей изначально экспрессируют HDM-2 в своих мембранах (как было обнаружено в твердых тканевых клетках), а также выяснить, может ли PNC-27 вызывать гибель этих клеток посредством того же механизма связывания HDM-2.

Невероятно, но было обнаружено, что эти нетвердые опухолевые клетки экспрессируют HDM-2 в клеточных мембранах.[3] Также, возможно, что еще более важно, было обнаружено, что пептид PNC-27 может вызывать некроз клеток посредством мембранолиза посредством того же механизма связывания HDM-2, что и в клетках твердых опухолей, независимо от пути p53.[3]

Содержание статьи