Фармакологические агенты улучшающие митохондриальную функцию.

Митохондрии – это «энергетические станции» клетки, производящие ATP через окислительное фосфорилирование. Их исправная работа критически важна для энергии, обмена веществ и выживания клеток. С возрастом и при стрессе митохондрии накапливают повреждения, снижается эффективность дыхательной цепи, растет уровень активных форм кислорода (АФК), что способствует старению​

Митохондриальная дисфункция признана одним из ключевых «признаков старения» и связана с усталостью, снижением выносливости, нейродегенерацией и другими возрастными патологиями​

Улучшение функции митохондрий рассматривается как стратегия для повышения уровня энергии и потенциала долголетия. Ниже мы разберем несколько перспективных соединений, которые опытные биохакеры применяют для оптимизации митохондриальной функции: уролитин А, NMN, метиленовый синий, PQQ, пептид SS-31, пептид MOTS-c, SR-9009 и SLU-PP-332. Разберём их механизмы действия, доказательства эффективности и возможные побочные эффекты, а затем предложим схему приёма и практические рекомендации по их использованию.

Уролитин A

Механизм действия: Уролитин A – метаболит эллагитанинов (полифенолов граната), который стимулирует митофагию – селективное удаление повреждённых митохондрий​

За счёт активации программы митофагии уролитин A способствует “очистке” клеток от дисфункциональных митохондрий, что стимулирует обновление митохондриального пула. Кроме того, уролитин A обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами​

В совокупности это приводит к повышению эффективности работы дыхательной цепи и энергетического обмена в мышечных клетках. Эксперименты показывают, что уролитин A усиливает биогенез митохондрий и повышает активность митохондриальных ферментов​

что напрямую отражается на энергетическом статусе клеток.

Доказательства эффективности: В исследованиях на животных уролитин A демонстрировал выраженные геропротекторные эффекты. Так, у старых животных улучшалась функция мышц и выносливость​

У модельных организмов (черви C. elegans, грызуны) прием уролитина A увеличивал продолжительность жизни и моторную функцию, что связывают с его способностью активировать митофагию​

В недавнем клиническом испытании на людях (возраст 65–90 лет) 4-месячный курс 1000 мг уролитина A в сутки привёл к улучшению выносливости скелетных мышц: участники на уролитине выполнили больше мышечных сокращений до наступления усталости, чем группа плацебо​

Также отмечено снижение в плазме биомаркеров воспаления (например, С-реактивного белка) и вредных метаболитов (ацилкарнитинов, церамидов) у принимающих уролитин A​

Эти данные свидетельствуют, что уролитин A способен противодействовать возрастному снижению митохондриальной функции у людей.

Побочные эффекты: Уролитин A считается безопасным нутрицевтиком. В вышеприведённом клиническом исследовании его переносимость была сопоставима с плацебо – статистически значимых отличий по нежелательным явлениям не отмечено​

Другие работы также не обнаружили токсичных эффектов: уролитин A не генотоксичен, а летальная доза LD_50 у крыс превышает 5 г/кг​

В дозах до 1 г в сутки (использовавшихся в испытаниях) серьезных побочных эффектов не зафиксировано. Тем не менее, изредка возможны желудочно-кишечные расстройства или аллергические реакции у чувствительных лиц. В целом же уролитин A обладает высоким профилем безопасности, что делает его привлекательным кандидатом для длительного применения в целях оздоровления митохондрий.

Никотинамид мононуклеотид (NMN)

Механизм действия: NMN – это непосредственный предшественник никотинамид-аденин-динуклеотида (NAD+). Увеличивая уровень NAD+ в клетках, NMN улучшает работу митохондрий, поскольку NAD^+ необходим для множества метаболических реакций. В митохондриях NAD+ принимает электроны в цикле Кребса и передаёт их в дыхательную цепь (комплекс I), поддерживая выработку АТФ​

Также NAD+ служит коферментом для ферментов долголетия – сиртуинов (SIRT1, SIRT3 и др.), которые регулируют экспрессию генов энергообмена и стимулируют биогенез митохондрий​

С возрастом уровень NAD+ падает, что ведёт к нарушению митохондриального метаболизма. Восполнение NAD+ через приём NMN способно обращать эти эффекты: показано, что экзогенный NMN быстро повышает содержание NAD+ в тканях и предотвращает митохондриальную дисфункцию при метаболическом стрессе​.

Например, в модельных системах NMN восстанавливал окислительное фосфорилирование и уровень АТФ в клетках при ишемии​.

Таким образом, NMN улучшает энергетический обмен митохондрий через повышение доступности NAD^+ и активацию связанных с ним сигнальных путей (AMPK, сиртуины, PGC-1α).

Доказательства эффективности: За последние годы накоплено обширное количество данных в поддержку эффективности NMN. В экспериментах на стареющих мышах добавки NMN восполняли запасы NAD+ в печени, мышцах и других тканях, что приводило к омоложению метаболического профиля: улучшалась чувствительность к инсулину, повышалась физическая активность, замедлялось развитие возрастных заболеваний​

Многократно показано, что хроническое введение NMN замедляет физиологическое старение у животных – например, улучшает функцию митохондрий в мышцах, печени и поджелудочной железе, повышает плотность капилляров и выносливость​

В моделях болезней Альцгеймера и сердечной недостаточности NMN также демонстрировал защитные эффекты, улучшая работу митохондрий и снижая воспаление​

​Что касается людей, то проведено несколько фаз I–II испытаний: они показали, что пероральный прием NMN (до ~500 мг в сутки) эффективно повышает уровень NAD^+ в крови и в мышечной ткани​

В небольших клинических исследованиях на здоровых добровольцах и пожилых людях NMN улучшал некоторые биомаркеры – например, повышал чувствительность к инсулину и снижал уровень triglyceridов в крови, хотя данные пока ограничены. Тем не менее, совокупность результатов указывает, что NMN способен восстанавливать метаболические функции, зависящие от митохондрий, и обладает геропротекторным потенциалом.

Побочные эффекты: NMN показал хороший профиль безопасности. В отличие от никотиновой кислоты (витамина B3), которая в высоких дозах вызывает неприятные побочки (приливы, гепатотоксичность), NMN переносится значительно лучше​

В имеющихся клинических испытаниях не сообщалось о серьезных побочных эффектах при приеме NMN​

Долгосрочные исследования продолжаются, но на данный момент данных о токсичности нет​

Тем не менее, теоретически избыточное повышение NAD+ может влиять на клеточные сигнальные пути. В экспериментах in vitro очень высокие концентрации NAD+ связаны с эпигенетическими изменениями и нарушением энергообмена​, однако таких доз невозможно достичь через разумный прием NMN. Из редких наблюдений: иногда отмечаются легкие нарушения пищеварения (тошнота) или головная боль, но причинно-следственная связь не доказана. В целом NMN считается безопасным нутрицевтиком: в исследованиях на людях не выявлено ни одного достоверного нежелательного эффекта​

Тем не менее, рекомендуется качественный контроль добавок (так как рынок антиэйдж-продуктов насыщен) и постепенное повышение дозы для мониторинга индивидуальной переносимости.

Метиленовый синий

Механизм действия: Метиленовый синий (МС) – это древнее лекарственное соединение, которое в малых дозах действует как митохондриальный метаболический активатор. Благодаря своей способности легко принимать и отдавать электроны, восстановленная форма МС (лейко-метиленовый синий, ЛМС) может служить альтернативным переносчиком электронов в дыхательной цепи​

Проникая в митохондрии, ЛМС перехватывает электроны, которые в норме могли бы вести к образованию супероксид-радикалов, и напрямую переносит их на кислород, минуя участки, генерирующие АФК​

Этот байпас повышает эффективность работы дыхательной цепи: в частности, метиленовый синий усиливает активность комплекса IV (цитохром-c оксидазы)​

, что улучшает потребление кислорода и синтез ATP. В результате МС снижает уровень митохондриальных свободных радикалов и защищает митохондриальные мембраны и кристы от окислительного повреждения​

Его положительный заряд способствует аккумуляции в митохондриях по электрохимическому градиенту, что объясняет высокую эффективность действия именно в этих органеллах​

Итого: метиленовый синий выступает как митохондриальный антиоксидант и электронный донор, стабилизируя работу дыхательной цепи и уменьшая окислительный стресс.

Доказательства эффективности: Множество исследований продемонстрировали нейропротекторные и метаболические эффекты метиленового синего. В модели болезни Альцгеймера МС уменьшает образование амилоидных бляшек и улучшает когнитивные функции за счёт поддержки митохондрий нейронов​

У пожилых мышей низкие дозы МС приводили к улучшению памяти и обучаемости​

Примечательно, что хроническое введение МС в экспериментах продлевало максимальную продолжительность жизни мышей: отмечено увеличение доли особей-долгожителей при обработке МС, как у «тренированных» животных​

Эти данные согласуются с наблюдениями, что МС может замедлять клеточное старение за счёт снижения накопления повреждений митохондрий. Кроме того, метиленовый синий применяется в дерматологии как антиэйдж-средство: при наружном применении улучшает регенерацию кожи, стимулирует пролиферацию фибробластов и уменьшает маркеры старения кожи​

В контексте мышечной функции метиленовый синий также проявил себя положительно: он повышал выносливость мышечных клеток в условиях окислительного стресса и способствовал заживлению повреждений (например, ускорял восстановление при остеоартрите в опытах на грызунах)​

Хотя масштабных клинических исследований МС при возрастных нарушениях пока мало, суммарные доказательства (in vivo и in vitro) подтверждают, что метиленовый синий улучшает работу митохондрий и способен повышать энергетический тонус клеток, особенно в нейронах и мышечных тканях.

Побочные эффекты: Метиленовый синий – зарегистрированный препарат, поэтому его профиль безопасности достаточно изучен. В терапевтических дозах (например, при лечении метгемоглобинемии) он обычно хорошо переносится. Однако даже при приеме низких доз в качестве биодобавки возможны побочные эффекты. Наиболее частые – это легкие симптомы со стороны ЖКТ и ЦНС: головная боль, тошнота, дискомфорт в животе​

МС может окрашивать мочу и слизистые в синий цвет – это безвредный эффект, но может пугать неопытных пользователей. Опасность представляет сочетание метиленового синего с антидепрессантами из группы СИОЗС/СИОЗН: МС является ингибитором МАО-А, поэтому в высоких дозах (более 5 мг/кг в/в) способен спровоцировать серотониновый синдром при сочетании с серотонинергическими препаратами​

 

! Биохакерам строго противопоказано комбинировать МС с антидепрессантами и другими ИМАО. Также МС категорически нельзя применять людям с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD): у них он может вызвать тяжелый гемолиз (разрушение эритроцитов)​

 

В высоких дозах (>10–20 мг/кг) метиленовый синий сам по себе может выступать про-оксидантом и вызывать повышение артериального давления, тахикардию, головокружение​

Таким образом, метиленовый синий безопасен в низких дозах (например, 1–3 мг/кг) и при соблюдении предосторожностей, но требует внимательного отношения: важно исключить лекарственные взаимодействия и не превышать рекомендованных доз, чтобы избежать токсических эффектов.

Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) – Пирролохинолинхинон

Механизм действия: PQQ – это небольшая молекула-кофермент, обладающая мощными редокс-свойствами. В бактериях PQQ служит кофактором дегидрогеназ, а в организмах млекопитающих она действует как сигнал для клеточных путей, связанных с митохондриями. Главное свойство PQQ – стимуляция митохондриогенеза (образования новых митохондрий). Было показано, что у мышей диета, лишённая PQQ, приводит к уменьшению числа митохондрий в тканях​

Обратно, добавление PQQ активирует пути, регулирующие биогенез митохондрий: ключевую роль играет активация фактора транскрипции CREB и коактиватора PGC-1α​

 

В культуре гепатоцитов обработка PQQ (10–30 мкМ, 24–48 ч) значительно повышала активность цитрат-синтазы и цитохром-c оксидазы, количество митохондриальной ДНК и потребление кислорода клетками – явные признаки увеличения массы и функции митохондрий​

При этом в ядре возрастала экспрессия “мастер-регуляторов” митобиогенеза: PGC-1α, NRF1/2, TFAM​

​

Эти эффекты зависели от CREB/PGC-1α: при подавлении экспрессии этих генов PQQ уже не вызывал рост числа митохондрий​

Кроме того, PQQ улучшает функционирование уже существующих митохондрий: он повышает активность дыхательной цепи и защищает митохондрии от токсинов. В опытах PQQ предотвращал падение мембранного потенциала и гибель клеток при воздействии митохондриальных ядов (ротенона, антимицина и др.)​

Предполагается, что PQQ может повышать уровень клеточного NAD+ за счёт активации фермента NAMPT​, что опосредованно стимулирует сиртуины (SIRT1/3) – ещё один механизм, благоприятный для работы митохондрий. Таким образом, PQQ действует как пусковой фактор митохондриального биогенеза и антиоксидант, улучшая энергетический метаболизм клетки.

Доказательства эффективности: PQQ привлёк внимание учёных как потенциальный нутрицевтик для метаболического здоровья. В работе Chowanadisai et al. (2010) было убедительно показано, что PQQ вызывает появление новых митохондрий в клетках печени мышей и защищает их от окислительного повреждения​

​ В исследованиях на грызунах добавление PQQ улучшало показатели выносливости и энергетического обмена. Например, при кормлении животных высокожировой диетой PQQ предотвращал накопление жира и стимулировал гены окисления жирных кислот через активацию AMPK–PGC-1α–TFAM каскада​.

В модели сердечной недостаточности PQQ увеличивал экспрессию PGC-1α и улучшал функцию митохондрий кардиомиоцитов, что приводило к замедлению прогрессирования сердечной дисфункции​

Также отмечено, что PQQ обладает нейропротекторным эффектом: в некоторых работах он улучшал функцию митохондрий нейронов и тем самым защищал от когнитивных нарушений (предположительно за счёт снижения окислительного стресса в мозге). Клинических данных по PQQ пока немного, но одно небольшое исследование показало, что прием 20 мг PQQ в сутки в течение 12 недель улучшал показатели иммунной функции и снижал маркеры воспаления у людей среднего возраста. Косвенно это может быть связано с улучшением митохондриальной функции иммунных клеток. В целом, доказательства из доклиники свидетельствуют, что PQQ существенно улучшает работу митохондриальных сетей, повышая их количество и эффективность, что отражается на улучшении обмена веществ и снижении последствий метаболического стресса.

Побочные эффекты: PQQ считается относительно безопасным веществом. Он присутствует в небольших количествах в продуктах (ферментированных соевых, киви и др.), а его синтетическая форма была протестирована на безопасность. Европейское агентство EFSA признало PQQ безопасным как новый пищевой ингредиент: панель экспертов заключила, что PQQ в форме соли (BioPQQ™) безопасен при заявленных уровнях потребления. Токсикологические исследования на животных показали отсутствие негативных эффектов при довольно высоких дозах. В частности, NOAEL (уровень без наблюдаемых побочных эффектов) для PQQ составляет 400 мг/кг/сут у крыс​

Если экстраполировать с 100-кратным запасом прочности, допустимая доза для человека ~4 мг/кг, то есть ~240 мг в день для 60 кг человека​

Реальные же дозировки БАД обычно значительно ниже (10–20 мг/сут). В этих диапазонах PQQ переносится хорошо. Отмечалось, что PQQ имеет статус GRAS (Generally Recognized as Safe) в США​

Побочные явления, если и встречаются, то легкие: редко – бессонница, головная боль или тошнота. Тем не менее при чрезмерно высоких дозах (сотни миллиграммов в сутки) теоретически возможно перегрузить почки: имеются указания, что сверхвысокие дозы PQQ могут вызывать повреждение почек у животных​.

Поэтому превышать рекомендованные количества не следует. В целом же PQQ считается безопасным нутрицевтиком, и его побочные эффекты минимальны при разумном применении.

SS-31 (Эламипретид)

Механизм действия: SS-31 – синтетический тетрапептид (D-Arg-2,6-Dimethyl-Tyr-Lys-Phe-NH-2), специально разработанный для таргетирования митохондрий. Благодаря своей структуре (альтернирующие заряженные и ароматические остатки) SS-31 проникает через мембраны и накапливается во внутренней мембране митохондрий, связываясь с кардиолипином – уникальным фосфолипидом этой мембраны​

Связывание стабилизирует структуру мембраны и комплексов дыхательной цепи. SS-31 действует как митохондриально-направленный антиоксидант: он нейтрализует свободные радикалы непосредственно у места их образования, снижая митохондриальный АФК-стресс​

Это предотвращает пероксидацию липидов кардиолипина и сохраняет целостность крист – внутренней структуры митохондрий​

В результате SS-31 улучшает эффективность электронного транспорта и увеличивает синтез ATP в митохондриях​

Также сообщается, что SS-31 способен модифицировать работу ATP-синтазы и других комплексов, оптимизируя соотношение потребляемого кислорода и синтезируемого ATP. Помимо прямого антиоксидантного эффекта, SS-31 может влиять на сигнальные пути: снижая митохондриальный стресс, он косвенно уменьшает воспалительные реакции в клетке​

В сумме SS-31 повышает энергетическую эффективность митохондрий и защищает их структуры (мембраны, кристы, ДНК) от повреждений.

Доказательства эффективности: SS-31 активно исследуется как потенциальный препарат для лечения заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией (митохондриальные миопатии, сердечная недостаточность, нейродегенерация). В доклинических моделях пептид показывал обнадеживающие результаты. Например, у стареющих мышей SS-31 улучшал функцию скелетных мышц: повышалась сила и выносливость, сокращалось накопление повреждений в мышечных волокнах. В модели ишемического поражения почек SS-31 снижал степень некроза канальцев за счет уменьшения митохондриального окислительного стресса​

Особенно примечательно исследование MMPOWER – фаза I/II на пациентах с первичной митохондриальной миопатией (PMM). В этом плацебо-контролируемом испытании 5-дневная инфузия SS-31 дала значимый прирост выносливости: пациенты, получавшие высокую дозу пептида, в среднем прошли на 50+ метров больше в тесте 6-минутной ходьбы, тогда как в группе плацебо прирост составил всего ~3 метра​

Улучшение дистанции коррелировало с дозой SS-31 (p=0.014 для тренда)​

Хотя выборка была небольшой (36 человек), результаты показали улучшение мышечной энергетики без серьезных побочных эффектов. Авторы отметили, że пептид хорошо переносился и улучшал субъективные симптомы усталости. В другом направлении – кардиологии – SS-31 (эламипретид) испытывался у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса: отмечены положительные сдвиги в диастолической функции сердца и качестве жизни пациентов, хотя статистическая значимость не достигнута. В целом, накоплены данные, что SS-31 улучшает биоэнергетику клеток при различных патологиях: от редких митохондриальных болезней до возрастной саркопении. Этот пептид сейчас находится на стадии клинических испытаний для нескольких показаний, и сообщество биохакеров внимательно следит за его прогрессом.

Побочные эффекты: За счёт направленного действия в митохондриях SS-31 имеет относительно низкую системную токсичность. В краткосрочных клинических испытаниях (5–28 дней в/в введения) не выявлено существенных отличий по безопасности между SS-31 и плацебо​

Пептид не вызывал изменений артериального давления, ЭКГ или лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем​

Наиболее частые нежелательные явления, наблюдавшиеся при инфузии эламипретида – лёгкие головные боли (~16% участников) и головокружение (~8%)​

Эти симптомы были транзиторными и не требовали прекращения лечения. В более длительных исследованиях отмечались иногда реакции в месте инъекции (покраснение, боль), что свойственно любым пептидным препаратам. Важно отметить, что опыт применения SS-31 у людей пока ограничен несколькими сотнями человек, поэтому для полного профиля безопасности нужны расширенные испытания. Неизвестно, могут ли возникать редкие иммунологические или метаболические побочные эффекты при длительном применении (месяцы и более). Тем не менее, на текущий момент SS-31 характеризуется как хорошо переносимый; никаких серьезных токсических эффектов (на печень, почки и т.п.) выявлено не было. Биохакерам следует учитывать, что SS-31 – инъекционный препарат, и все риски связаны в основном с инвазивным способом введения и качеством приобретаемого вещества (важна чистота пептида).

MOTS-c

Механизм действия: MOTS-c – это митохондриально кодируемый пептид (16 аминокислот), открытый сравнительно недавно. Он синтезируется из небольшого открытого рамки считывания в митохондриальной 12S рРНК и, что интересно, функционирует как сигнальный гормоноподобный пептид, влияющий на метаболизм всего организма​

MOTS-c способен транслоцироваться из цитоплазмы в ядро клетки в ответ на стресс. Основная мишень MOTS-c – скелетные мышцы, где он регулирует утилизацию глюкозы и жиров. Механизм действия уникален: MOTS-c ингибирует фолатный цикл (влияет на метаболизм фолиевой кислоты и синтез пуринов), что приводит к активации AMPK – датчика энергетического статуса клетки​

В условиях избыточного питания или старения этот пептид служит «сигналом бедствия» от митохондрий, который переключает метаболизм на более энергосберегающий режим. Активация AMPK повышает окисление жирных кислот и экспрессию PGC-1α, тем самым стимулируя биогенез митохондрий и улучшая их эффективность​

Иными словами, MOTS-c заставляет клетки имитировать эффекты физических упражнений и диеты: усиливается поглощение глюкозы мышцами, снижается накопление жира, повышается выработка митохондриальных ферментов. Интересно, что уровень эндогенного MOTS-c повышается при физической нагрузке – есть данные, что после тренировки концентрация MOTS-c в мышцах возрастает в разы​

Это подтверждает роль MOTS-c как экзеркина (пептида, имитирующего упражнения). Таким образом, MOTS-c координирует ядерный и митохондриальный геномы для поддержания метаболического гомеостаза, особенно при стрессорах, связанных с энергией.

Доказательства эффективности: Первоначальное открытие MOTS-c сопровождалось демонстрацией его поразительных эффектов на метаболизм у животных. В работе Changhan Lee и соавт. показано, что инъекции MOTS-c полностью предотвращали развитие ожирения и резистентности к инсулину у мышей на высокожирной диете​

Обработанные MOTS-c мыши оставались чувствительны к инсулину и имели нормальную массу тела, в то время как контрольные набирали вес и проявляли признаки метаболического синдрома​

Также MOTS-c ослаблял возраст-зависимое ухудшение метаболизма: у старых мышей курс этого пептида улучшал толерантность к глюкозе до уровней молодых животных​

На клеточном уровне отмечены увеличение поглощения глюкозы мышечными клетками и снижение отложения липидов в адипоцитах. Более новые исследования связывают MOTS-c с другими положительными эффектами: улучшение состояния костной ткани (активация остеобластов через тот же AMPK/PGC-1α путь​, усиление иммунного ответа, нейропротекция. Например, у мышей с индуцированным заболеванием Альцгеймера введение аналога MOTS-c уменьшало когнитивные нарушения, что связывают с улучшением митохондриальной функции нейронов и снижением нейровоспаления. К сожалению, клинических испытаний MOTS-c на людях пока нет (проводятся предварительные фазы оценки безопасности). Однако известно, что концентрация собственного MOTS-c в крови коррелирует с метаболическим здоровьем: более низкие уровни обнаружены у людей с ожирением, диабетом, а физические упражнения повышают уровень MOTS-c в плазме​

Это говорит о физиологической значимости пептида у человека. В спортивном биохакинге уже имеются прецеденты экспериментального применения MOTS-c для повышения выносливости: отдельные атлеты сообщают, что курс инъекций MOTS-c улучшал их способность бегать на выносливость (что созвучно результатам доклиники). В совокупности, несмотря на отсутствие полноценных клинических данных, MOTS-c рассматривается как многообещающий фактор, нормализующий метаболизм через улучшение функции митохондрий.

Побочные эффекты: Поскольку MOTS-c является эндогенным пептидом, ожидается, что у него будет благоприятный профиль безопасности, однако это предстоит подтвердить. Официальных данных о переносимости MOTS-c у людей нет – клинические испытания находятся в начальных стадиях​

В исследованиях на животных негативных эффектов не описано: даже при многократных высоких дозах у мышей не наблюдали явных признаков токсичности. Тем не менее, любое вмешательство в фундаментальные метаболические пути может иметь непредвиденные последствия. Например, длительное хроническое повышение AMPK в теории может привести к потерям массы тела, снижению фертильности или другим эффектам, хотя прямых указаний на это для MOTS-c нет.

Практический опыт биохакеров: небольшое число энтузиастов вводили себе MOTS-c (пептид доступен на сером рынке). По их отчётам, серьезных побочек не отмечалось, кроме местных реакций на инъекции (боль, покраснение). Некоторые отмечали транзиторную гипогликемию (снижение уровня сахара крови) при сочетании MOTS-c с низкоуглеводной диетой – видимо, из-за повышения чувствительности к инсулину. Это подразумевает, что при использовании MOTS-c стоит внимательно следить за уровнем глюкозы, особенно если вы склонны к гипогликемии. В целом, безопасность MOTS-c пока не установлена, но предварительные данные внушают осторожный оптимизм. Следует дождаться результатов официальных испытаний и помнить, что этот пептид внесён в список запрещённых WADA как потенциально допинговое средство (поскольку может улучшать спортивные показатели).

SR-9009 (Stenabolic/Reverol)

Механизм действия: SR-9009 – экспериментальное соединение, являющееся синтетическим агонистом ядерного рецептора Rev-Erbα/β​

Рецепторы Rev-Erb интегрированы в циркадные ритмы и метаболизм: активированный Rev-Erbα подавляет экспрессию генов циркадных часов и одновременно регулирует гены липидного и энергетического обмена в печени, мышцах и жировой ткани​

Активация Rev-Erbα с помощью SR-9009 приводит к увеличению конститутивной репрессии ряда генов, что перераспределяет метаболические потоки. В скелетных мышцах это выражается в усилении окислительного обмена: при активации Rev-Erbα возрастает количество митохондрий и активность ферментов β-окисления жирных кислот​

Механистические исследования показали, что SR-9009 стимулирует одновременно биогенез новых митохондрий и аутофагическое удаление старых (митофагию)​

Таким образом, он как бы «переключает» мышечные клетки в режим тренировки на выносливость. Кроме того, SR-9009 повышает основной обмен и расход энергии в покое – у мышей наблюдалось увеличение потребления кислорода и скорости метаболизма после введения препарата​

Отчасти это связано с влиянием на печень (сдвиг метаболизма глюкозы и липидов) и жировую ткань (подавление созревания адипоцитов)​

Итого, SR-9009 имитирует эффект физических упражнений и повышения метаболической активности через модуляцию циркадных ядерных рецепторов, что ведёт к росту митохондрий в мышцах и повышению их функциональной активности.

Доказательства эффективности: SR-9009 получил неофициальное прозвище «упражнение в пилюле» после серии впечатляющих результатов на животных. В ключевом исследовании (Woldt et al., 2013, Nature Medicine) показано, что у мышей, получавших SR-9009, выносливость в беговом тесте увеличилась примерно на 50% по времени и расстоянию​

Эти мыши бежали дольше и быстрей, как будто прошли курс тренировок, хотя физической нагрузки они не получали. Анализ мышечной ткани выявил перестройку на фенотип «оксидативных волокон» – увеличение доли мышечных волокон типа I/IIa с высоким содержанием митохондрий​

Действительно, авторы обнаружили активацию генов митохондриальной биогенезы (PGC-1α, TFAM и др.) и генов аутофагии, что подтверждает механизм «обновления» митохондриального пула​

Интересно, что эффект SR-9009 зависел от присутствия рецептора Rev-Erbα: мыши с нокаутированным Rev-Erbα не получали преимущества выносливости​

Помимо улучшения спортивных показателей, SR-9009 показал метаболические плюсы: в модели ожирения он снижал массу жира, улучшал профиль липидов и переносимость глюкозы без изменения аппетита. Это делает его потенциальным кандидатом для лечения метаболического синдрома. Однако пока все данные об эффективности SR-9009 получены на животных и in vitro. Официальных клинических исследований на людях не проводилось, но соединение привлекло внимание бодибилдеров и биохакеров. Оно даже было включено Всемирным антидопинговым агентством (WADA) в список запрещённых, так как появились случаи нелегического использования SR-9009 в спорте​

Отчёты энтузиастов-биохакеров указывают, что SR-9009 может повышать выносливость и у людей, однако эти свидетельства сугубо анекдотичны. С научной точки зрения, SR-9009 убедительно демонстрирует способность улучшать митохондриальные функции и спортивную форму у моделей животных, что стимулирует интерес к его дальнейшему изучению.

Побочные эффекты: Отсутствие исследований на людях означает, что профиль безопасности SR-9009 во многом неизвестен. В опытах на животных соединение не вызывало явной острой токсичности; однако его длительное применение не изучалось. Следует учитывать, что SR-9009 вмешивается в циркадные ритмы, поэтому потенциальные риски могут касаться дисрегуляции гормонов, сна и функций органов. Например, чрезмерная активация Rev-Erbα теоретически может подавлять синтез гемопротеинов в печени или нарушать цикл сон-бодрствование. В неофициальных источниках бодибилдеры, принимавшие SR-9009, сообщают о бессоннице (если принимать поздно вечером, видимо из-за сдвига циркадных часов), иногда о повышенной тревожности. Возможны головные боли, тошнота – эти симптомы упоминались некоторыми пользователями. Еще один фактор – крайне низкая биодоступность SR-9009 при пероральном приеме: для достижения эффекта его приходится принимать несколько раз в день или прибегать к инъекциям, что повышает риски (инфекции, неоднородность дозирования). Токсикология SR-9009 не опубликована, но структурно близкие соединения иногда вызывают у животных повышение ферментов печени, что требует осторожности. Поскольку SR-9009 – сугубо исследовательский реагент, могут быть претензии к чистоте доступных на черном рынке образцов, что добавляет неопределенности. В сумме, риски SR-9009 на данный момент трудно оценить.

Биохакерам, все же решившим его попробовать, следует быть крайне осторожными: ограничивать продолжительность курса несколькими неделями, внимательно отслеживать самочувствие (особенно сон, пульс, давление) и делать перерывы, чтобы не нарушить биоритмы. И помнить, что за применение SR-9009 можно получить дисквалификацию в соревновательном спорте, поскольку вещество запрещено WADA​.

SLU–PP-332

Механизм действия: SLU-PP-332 – новейшее экспериментальное соединение, выступающее пан-агонистом рецепторов ERRα/β/γ (estrogen-related receptors)​

ERRα, β и γ – это ядерные рецепторы, близкие к эстрогеновым, но не связывающие эстроген; они регулируют экспрессию генов, ответственных за окислительный метаболизм и митохондриальную функцию. Активация ERR выступает своеобразным “переключателем” метаболических программ в клетке на более энергетически интенсивные. SLU-PP-332 связывается со всеми тремя изоформами (особенно с ERRα, EC_50 ~98 нМ) и масштабно усиливает транскрипцию генов, связанных с работой митохондрий​

В мышечных клетках это привело к резкому повышению их дыхательной активности: отмечено возрастание потребления кислорода и уровня митохондриального дыхания при добавлении SLU-PP-332 в культуру миобластов​

Препарат имитирует эффекты аэробной нагрузки на молекулярном уровне. В экспериментах на мышах было показано, что SLU-PP-332 увеличивает количество “быстрых окислительных” мышечных волокон (тип IIa), характерных для выносливых тренировок, и улучшает показатели выносливости животных​

Эти эффекты опосредованы в основном через ERRα: в его отсутствие действие препарата ослабевает​

Молекулярные анализы подтвердили, что SLU-PP-332 индуцирует экспрессию генов, обычно активируемых при кардио нагрузке (например, DDIT4 и др.)​

Кроме мышц, ERR присутствуют в сердце, где регулируют утилизацию жирных кислот. Агонист ERR (SLU-PP-332) в модели сердечной недостаточности улучшил окисление жирных кислот миокардом и усилил митохондриальную функцию кардиомиоцитов, что сопровождалось повышением фракции выброса и выживаемости животных​

Таким образом, SLU-PP-332 запускает комплексный “метаболический перезапуск” в клетках, увеличивая биогенез митохондрий, их дыхательную способность и способность эффективнее использовать энергетические субстраты.

Доказательства эффективности: SLU-PP-332 – очень новое соединение, но уже имеются публикации, подтверждающие его перспективность. В 2023 г. Billon et al. показали, что острое введение SLU-PP-332 мышам вызывает генетическую картину, схожую с таковой после аэробной тренировки, и повышает их беговую выносливость​

Отмечено увеличение максимальной дистанции бега и времени до истощения у мышей, получивших препарат, по сравнению с контрольными​

Морфологически их мышцы содержали больше митохондрий и имели более выраженные капилляризацию, что типично для тренированных мышей. Другое направление – терапия метаболических заболеваний. Группа Zhang et al. (2024) протестировала SLU-PP-332 на модели тяжёлой сердечной недостаточности у мышей. Результаты впечатляют: препарат снизил степень фиброза сердца, повысил сократимость (фракция выброса) и продлил выживаемость при перегрузке давлением​

На уровне метаболизма он активировал широкий спектр генов окисления жирных кислот и цикла Кребса, нормализовал профиль метаболитов (восстановил уровни промежуточных продуктов ЦТК и β-окисления, которые падали при сердечной недостаточности)​

Также, важно, подтверждено увеличение митохондриальной дыхательной активности в кардиомиоцитах под действием SLU-PP-332​

Эти находки дают основание рассматривать агонисты ERR как потенциальные лекарства против метаболических патологий. Пока что данных по применению SLU-PP-332 у людей нет, но его уже прозвали «имитатором упражнений» за способность воспроизводить многие полезные эффекты физической активности. В сообществе биохакеров о SLU-PP-332 только начинают узнавать; некоторые экспериментаторы отмечают, что приём этого вещества приводил к ощущению увеличения энергии и выносливости. В целом, доказательства из исследований на животных показывают значительное усиление митохондриальной функции и выносливости при использовании SLU-PP-332, что делает его одним из самых интересных «экзеркинов» в разработке.

Побочные эффекты: Информация о безопасности SLU-PP-332 крайне ограничена, поскольку он находится на стадии доклинических исследований. К настоящему времени не сообщалось о явных острых токсических эффектах у животных, получавших это вещество. Однако нужно учитывать, что ERR-рецепторы участвуют в регуляции множества генов, поэтому долгосрочные последствия тотальной активации ERR неизвестны. Теоретически возможны эффекты на репродуктивную систему или другие гормонозависимые процессы (несмотря на название “estrogen-related”, эти рецепторы не отвечают на эстроген, но пересекаются с его метаболическими функциями). В сердечном исследовании на мышах SLU-PP-332 вводили в течение 6 недель, и это не ухудшило показателей печени/почек у животных – косвенно это хороший знак​

Схема приёма для оптимизации работы митохондрий

Прежде чем обсуждать схему, важно отметить: не следует одновременно принимать все перечисленные вещества. Оптимизация митохондрий – тонкий процесс, требующий постепенного и продуманного подхода. Опытные биохакеры обычно комбинируют 2–4 средства, дополняющих друг друга по механизму, и циклируют их приём. Ниже предложена примерная схема, которую можно адаптировать под индивидуальные цели и переносимость:

Ежедневная база:

– Уролитин A: 500–1000 мг перорально утром во время еды. Такой диапазон использовался в исследованиях и считается эффективным для поддержания митофагии и мышечной функции​

Курс минимум 4–8 недель, оптимально – длительно (вплоть до постоянного приёма), так как эффект накапливается постепенно.

– NMN (никотинамид мононуклеотид): 250–500 мг утром натощак. Некоторые делят дозу на два приёма (утром и днём) для более равномерного поддержания NAD+. Приём натощак улучшает всасывание. Курс длительный – 8–12 недель и более. Многие биохакеры принимают NMN постоянно как часть антиэйдж-терапии. Важно обеспечивать достаточное поступление метилирующих агентов (например, витамин B12, фолат,холин,бетаин), т.к. усиленный обмен NAD может повышать потребность в них.

– PQQ: 10–20 мг утром вместе с уролитином (синергично, так как PQQ активирует пути биогенеза, а уролитин – митофагии). PQQ также лучше принимать с пищей (жирорастворимое соединение). Курс – 4–8 недель. Далее можно сделать перерыв 1–2 месяца, т.к. стимулирование биогенеза – длительный эффект, не требующий постоянного ежедневного приёма годами. Некоторые практикуют приём PQQ через день или 5/2 (пять дней приём, два выходных в неделю), чтобы избегать возможной адаптации рецепторов к постоянной активации.

– Метиленовый синий: 50-100 мг в сутки перорально (капли раствора) либо сублингвально. Лучше начать с 10-20 мг, чтобы проверить переносимость (у некоторых даже от малых доз бывает тошнота или беспокойство). При хорошем самочувствии дозу можно увеличить до 150-200 мг. Обычно принимают утром, так как МС может немного бодрить; однако важно учесть, что в это время также принимается NMN/PQQ – конфликтов нет, но наблюдайте за субъективными ощущениями.

Внимание: обязательно контролируйте отсутствие противопоказаний (прием СИОЗС, дефицит G6PD). Курс – 5 дней в неделю, 2 дня перерыв (для предотвращения накопления вещества). Через 8 недель сделать перерыв не менее месяца, чтобы избежать потенцирования про-оксидантных эффектов от длительного использования. МС – мощный инструмент, но его не стоит использовать постоянно без перерывов.

Эти четыре компонента (уролитин A, NMN, PQQ, МС) образуют базовый комплекс: уролитин A и PQQ стимулируют обновление и увеличение митохондрий, NMN – снабжает их топливом (NAD+), а метиленовый синий – оптимизирует текущую работу митохондрий, снижая уровень АФК. Вместе они могут дать синергический эффект по улучшению энергетики и выносливости. Курс 2–3 месяца такой базовой терапии способен заметно повысить показатели митохондриального здоровья (ощущается как рост энергии, уменьшение времени восстановления после нагрузок, улучшение когнитивной функции).

Дополнительные модули (опционально):

– SS-31: Если есть возможность достать эламипретид и опыт инъекций, можно включить его курсами. Схема, применявшаяся в исследованиях: 5–10 мг SS-31 ежедневно подкожно или внутримышечно, курс 5–10 дней. Например, протокол «митохондриального ресета» – 5 мг ежедневно в течение 1 недели раз в месяц. Этого может быть достаточно, чтобы получить импульс улучшения митохондриальной функции без избыточного вмешательства. SS-31 часто используют как интенсивную терапию: например, перед соревнованием или тяжелой физической нагрузкой (5–7 дней до события) для повышения выносливости. Важно: строго соблюдать стерильность при инъекциях и приобретать пептид у надежных поставщиков. Хранить лиофилизат в морозильнике, перед употреблением разводить бактериостатической водой. Отдельно SS-31 можно не сочетать с метиленовым синим в один день, т.к. оба действуют как антиоксиданты в митохондриях – лучше чередовать: в дни курса SS-31 паузу в приеме МС.

– MOTS-c: Аналогично, доступен только в инъекционной форме. Если целью является усиление спортивных показателей и улучшение состава тела, MOTS-c можно попробовать курсами 2–4 недели. В литературе указывались дозировки порядка 5–10 мг MOTS-c 2–3 раза в неделю подкожно. Некоторые используют схему: 10 мг/неделю (разделённые на две инъекции по 5 мг, например понедельник и четверг) в течение месяца. Это имитирует эффект регулярных тренировок на метаболизм. Желательно совмещать курс MOTS-c с физическими упражнениями – так пептид усилит адаптацию к нагрузкам. После 4 недель приема сделать перерыв минимум 1–2 месяца, чтобы организм не привык к внешнему источнику «сигнала упражнений». MOTS-c можно чередовать с SS-31: например, в квартале 1 месяц – курс MOTS-c, следующий месяц – курс SS-31, затем 1–2 месяца перерыва от пептидов (продолжая базовые добавки). Такой ротационный подход может дать лучшее суммарное улучшение митохондрий.

– SR-9009: Перорально 20–30 мг в день, но разделённо на 3–4 приёма (например, по 5–10 мг каждые ~4 часа в период бодрствования). Это обусловлено очень коротким периодом полувыведения SR-9009. Начинать можно с 5 мг × 3 раза (15 мг/день) в первые дни, чтобы отследить реакцию (важно мониторить пульс и сон, так как препарат может вызывать учащение сердцебиения и сложности с засыпанием). Если переносимость хорошая, повысить до 30 мг/день (например, 10 мг × 3 раза: утро, обед, ранний вечер). Не принимать поздно ночью – последний приём не позднее чем за 6–8 часов до сна, иначе возможно нарушение циркадных ритмов. Курс непродолжительный: максимум 2–4 недели, затем обязательный перерыв не менее такого же периода. Во время курса рекомендуется повысить потребление протеина и питательных веществ, так как SR-9009 увеличивает основной обмен – важно избежать катаболизма мышц из-за дефицита калорий. Стоит также добавлять коферменты (например, коэнзим Q10), так как метаболический стресс на митохондрии будет высок и им потребуются дополнительные антиоксидантные ресурсы. NB: SR-9009 не следует совмещать с другими стимуляторами метаболизма (например, тиреоидными гормонами или с жиросжигателями) – перегрузка опасна. Лучше использовать его как отдельный временный буст, а не как ежедневную добавку.

– SLU-PP-332: Конкретных протоколов для людей не существует. Если предположить аналогию с мышами, можно попробовать микродозы: например, 500 мкг через день в течение нескольких недель. Либо 100 мкг 2 раза в неделю (понедельник/четверг) – как имитация тренировки. Поскольку SLU-PP-332 – исследовательский химикат, без точного понимания фармакокинетики сложно сказать, как лучше его дозировать. Вероятно, оптимально курсами 2–3 недели, затем длительный перерыв. Из-за неизвестности рисков не рекомендуется включать SLU-PP-332 одновременно с SR-9009 – оба сильно вмешиваются в геномные пути метаболизма, комбинировать их может быть слишком агрессивно. Если уж экспериментировать, то развести их по времени: скажем, зимой курс SR-9009, летом курс SLU-PP-332, а между ними – базовая поддержка (уролитин, NMN и т.д.). Это минимизирует потенциальную нагрузку на организм.

• Мониторинг и коррекция: При начале такой схемы следует постепенно вводить компоненты. В первую неделю – только базовые добавки (уролитин, NMN, PQQ, ±МС) в низкой дозировке, чтобы убедиться в отсутствии нежелательных реакций. Затем можно добавить пептиды или SR-9009, если планируется, опять же оценивая самочувствие. Объективный мониторинг: рекомендуется сдать базовые анализы до начала (общий и биохимический анализ крови, показатели печени и почек, уровень глюкозы, липидограмму). Полезно измерить маркеры воспаления (СРБ), оксидативного статуса (например, уровень малонового диальдегида, если доступно) и митохондриального метаболизма (лактат натощак и после нагрузки). В ходе курса отслеживать динамику: например, раз в месяц повторять СРБ (должен снижаться при успешной митохондриальной терапии​, следить за уровнем глюкозы натощак (часто улучшается при NMN/MOTS-c), проводить тесты выносливости (6-минутный тест ходьбы или время удержания определенной мощности на велотренажёре) – прогресс будет наглядным. Если какие-то показатели ухудшаются (например, повышается АЛТ/АСТ от SR-9009, или ухудшается сон), схему нужно скорректировать: снизить дозы или исключить проблемный компонент.

Практические рекомендации

Сочетаемость и синергия: При одновременном использовании нескольких митохондриальных средств важно учитывать их синергизм и потенциальные конфликты. Например, уролитин A и PQQ сочетаются отлично – первый убирает “хлам” митохондрий, второй строит новые​

Добавление NMN поддерживает все новые митохондрии топливом (NAD+)​

Метиленовый синий понижает окислительный стресс, что полезно на фоне ускоренного метаболизма от PQQ/NMN. А вот два сильных активатора метаболических генов (таких как SR-9009 и SLU-PP-332) вместе – это перебор: могут возникнуть нарушения ритмов и переразгон метаболизма. Поэтому их мы разводим по времени. SS-31 и MOTS-c скорее дополняют друг друга (один защищает митохондрии, другой сигнализирует мышцам расти), их можно использовать в разные месяцы, либо один в первой половине курса, второй – во второй. Главное – не пытаться делать всё сразу.

 

Принцип пирамиды: в основе – ежедневные мягкие нутрицевтики (витамины B, магний, альфа-липоевая кислота, таурин, креатин, карнитин, кверцитин, фисетин, Q10, NAC, омега-3 – они тоже важны для митохондрий), затем – перечисленные базовые соединения, а на вершине – пептиды и регуляторы генов, но их используем дозировано.

Предостережения: Улучшая функцию митохондрий, легко перестараться. Слишком интенсивная митохондриальная биогенез или постоянная стимуляция дыхательной цепи может привести к дисбалансу: например, истощению антиоксидантных резервов, если не давать перерывов. Поэтому:

• Делайте циклы. Даже уролитин A с PQQ стоит курсировать: 2–3 месяца приёма, 1 месяц перерыв, чтобы микробиота и клетки не “привыкали” к постоянной стимулиции одних путей.
• Следите за восстановлением сна. Признак перетренированности митохондрий – ухудшение сна, ощущение усталости по утрам, несмотря на активные добавки. Это знак снизить дозы/количество средств.
• Гипогликемия: при успешной оптимизации митохондрий клетки начнут более жадно потреблять топливо. Возможны эпизоды снижения сахара в крови, особенно на MOTS-c или NMN (улучшается чувствительность к инсулину). Держите под рукой перекус или снизьте дозы противодиабетических препаратов, если они есть (под контролем врача!).
• Гидратация и электролиты: Усиление работы митохондрий повышает потребление кислорода и выработку CO-2 – дыхание может учащаться. Убедитесь, что пьете достаточно воды и получаете электролиты (натрий, калий, магний), особенно если замечаете мышечные спазмы или головокружение.
• Не забывайте про коферменты: Митохондрии для оптимальной работы требуют коэнзима Q10, карнитина, рибофлавина (B2), ниацина (B3, хотя NMN его фактически даёт), железа (для цитохромов). Проверьте уровень железа/ферритина, B12 и фолата – дефициты нужно устранить, иначе эффективность нашей схемы будет ниже.

Мониторинг эффектов: Оценивать прогресс можно разными способами. Помимо лабораторных маркеров, отметьте субъективные и функциональные изменения:

• Уровень энергии: Через 3–4 недели курса большинство отмечает повышение общего энергетического фона, снижение дневной сонливости, увеличение мотивации к физической активности. Если вы встаёте по утрам легче, чем раньше, – хороший признак.
• Физическая выносливость: Сделайте контрольный тест до начала – например, сколько минут можете удерживать пульс 150 на велотренажере или какое расстояние пробежите за 12 минут. Повторите тест в середине и конце курса – прогресс покажет эффективность. Многие биохакеры сообщают о приросте выносливости на 10–20% после 8 недель приема уролитин A + NMN.
• Когнитивные функции: Улучшение работы митохондрий мозга проявляется в лучшей концентрации, скорости мышления. Можно использовать приложения для брейн-тренинга или простые тесты (например, время реакции, запоминание списка слов) – их результат часто улучшается.
• Биомаркеры старения: Если есть доступ, можно измерить уровень митохондриальной ДНК (cell-free mtDNA) или метилирование ДНК до и после – некоторые отчеты указывают на омолаживающий сдвиг. Но эти тесты дорогие и косвенные.

Индивидуальная реакция: У разных людей эффект компонентов может различаться. Генетика, исходный уровень тренированности, состояние гормонов – всё влияет. Кто-то почувствует прилив энергии уже через неделю NMN, а кто-то – лишь через 5–6 недель. Оценивайте свою динамику трезво и давайте изменениям время проявиться. Если через 2 месяца вы не видите никакого улучшения ни в одном параметре, возможно, схема вам не подходит или проблемы с качеством веществ. Тогда имеет смысл пересмотреть подход или сфокусироваться на базовых вещах: сон, питание, физическая активность – без них добавки мало что изменят.

В заключение, подход к биохакингу митохондрий должен быть научно обоснованным и осторожным. Перечисленные вещества обладают большим потенциалом: исследования показывают, что улучшая работу митохондрий, можно повысить выносливость, улучшить скорость реакции, мышления и общий энергетический фон и даже улучшить память. Однако применять их стоит грамотно, опираясь на данные науки и постоянно прислушиваясь к своему организму. Для опытного биохакера такая программа – увлекательный эксперимент, способный раскрыть новые грани вашего энергетического потенциала и долголетия. Пусть ваши митохондрии работают эффективно, а здоровье и энергия находятся на высоте!